310 Uamea uamea capillary coil tubing vaega vailaʻau, Le matafaioi a dystrophin glycoprotein complexes i le mechanotransduction o sela maso.

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310 Fa'atau paipa u'amea fa'apipi'i uamea uamea

Dystrophin o le porotini autu o le dystrophin-glycoprotein complex (DGC) i maso skeletal ma cardiomyocytes.Dystrophin e fusifusia le actin cytoskeleton i le extracellular matrix (ECM).O le malepelepe o le fesoʻotaʻiga i le va o le extracellular matrix ma le intracellular cytoskeleton e mafai ona i ai ni faʻalavelave faʻaleagaina mo le homeostasis o sela maso skeletal, e oʻo atu ai i le tele o muscular dystrophies.E le gata i lea, o le leiloa o le DGC o loʻo galue e taʻitaʻia ai le cardiomyopathy faʻalauteleina ma le oti vave.O le Dystrophin e galue o se puna mole mole ma o le DHA o loʻo i ai se sao taua i le faatumauina o le faʻamaoni o le sarcolemma.E le gata i lea, o faʻamaoniga o loʻo faʻaputuina e fesoʻotaʻi ai le DGC i faʻailoga faʻainisinia, e ui lava e le o malamalama lelei lenei matafaioi.O lenei tusiga iloiloga e faʻamoemoe e tuʻuina atu se vaaiga faʻaonaponei o DGCs ma a latou matafaioi i le mechanotransduction.Matou te talanoaina muamua le fesoʻotaʻiga lavelave i le va o masini masini maso ma galuega, ona toe iloilo lea o suʻesuʻega talu ai nei i luga o le matafaioi a le dystrophin glycoprotein complex i le mechanotransduction ma le tausiga o le maso cell biomechanical integrity.Ma le mea mulimuli, matou te iloiloina tusitusiga o loʻo i ai nei e malamalama ai pe faʻafefea ona fesoʻotaʻi le faailoilo a le DGC ma auala faʻainisinia e faʻamaonia ai mea e ono mafai ona fai i le lumanaʻi, faʻatasi ai ma se taulaiga faapitoa ile cardiomyopathy.
O sela o loʻo fesoʻotaʻi faifaipea ma a latou microenvironment, ma o se talanoaga e lua i le va oi latou e manaʻomia mo le faʻamatalaina ma le tuʻufaʻatasia o faʻamatalaga biomechanical.E pulea e le Biomechanics mea e tutupu mulimuli ane (fa'ata'ita'iga, suiga o le cytoskeletal) e ala i le puleaina o le phenotype telefoni feavea'i i avanoa ma le taimi.O le totonugalemu o lenei faagasologa i cardiomyocytes o le itulagi tau, o le itulagi lea e fesoʻotaʻi ai le sarcolemma i se sarcomere e aofia ai integrin-talin-vinculin ma dystrophin-glycoprotein (DGC) faʻalavelave.Faʻapipiʻi i le cytoskeleton intracellular, o nei mea faʻapitoa faʻapipiʻi (FAs) faʻasalalauina se faʻasologa o suiga o le biomechanical ma biochemical cellular e pulea ai le eseesega, faʻateleina, organogenesis, migration, faʻamaʻi faʻamaʻi, ma isi mea.O le liuaina o malosiaga fa'aola i le biochemical ma/po'o (epi) suiga fa'a-genetic ua ta'ua o le mechanotransduction1.
O le integrin transmembrane receptor 2 ua leva ona iloa e taula le matrix extracellular i sela ma faʻasalalau faʻailoga i totonu ma fafo.I le tutusa ma integrins, DGCs fusifusia le ECM i le cytoskeleton, faʻavaeina se fesoʻotaʻiga taua i le va o fafo ma totonu ole cell3.O le dystrophin atoa (Dp427) o loʻo faʻaalia muamua i le fatu ma le skeletal muscle, ae o loʻo matauina foi i totonu o le tino o le fatugalemu, e aofia ai le retina ma le Purkinje tissue4.O suiga i totonu o le integrins ma le DGC e manatu o le mafuaʻaga lea o le muscular dystrophy ma le alualu i luma o le cardiomyopathy (DCM) (Table 1) 5,6.Aemaise lava, o suiga o le DMD e faʻapipiʻiina ai le DGCs protein dystrophin tutotonu e mafua ai le Duchenne muscular dystrophy (DMD)7.O le DGC e aofia ai le tele o subcomplexes e aofia ai le α- ma le β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, ma le dystrophin8.
O le Dystrophin o se porotini cytoskeletal ua fa'ailogaina e le DMD (Xp21.1-Xp22) o lo'o faia se sao tutotonu i le tausia o le DGC.O le DGC o loʻo faʻatumauina le faʻamaoni o le sarcolemma, o le plasma membrane o maso maso.O le Dystrophin e fa'aitiitia ai le fa'aleagaina e mafua mai i le fa'aitiitiga e ala i le galue o se mole mole puna ma molecular scaffold9,10.O le dystrophin atoa o loʻo i ai le mamafa mole mole o le 427 kDa, peitaʻi, ona o le tele o faʻasalalauga i totonu i le DMD, o loʻo i ai le tele o mea faʻapitoa faʻapitoa, e aofia ai le Dp7111.
O polotini fesoasoani ua faʻaalia e faʻaogaina i le dystrophin, e aofia ai mechanotransducers moni e pei o le neuronal nitric oxide synthase (nNOS), Yes-associated protein (YAP), ma le caveolin-3, ma fai ma sui o vaega taua o le faʻailoga telefoni.Compounds 12, 13, 14. I le faaopoopo atu i le adhesion, o se masini feaveaʻi e fesoʻotaʻi ma fegalegaleaiga i le va o sela ma le matrix, e faia e integrins ma o latou pito i lalo, o nei faʻalavelave e lua o loʻo faʻatusalia le fesoʻotaʻiga i le va o le "i totonu" ma le "fafo" o le sela. .O le puipuia o nei mea fa'apipi'i mai le fa'aleagaina fa'aletonu e taua tele i le amio ma le ola.E le gata i lea, o loʻo lagolagoina e faʻamaumauga o le dystrophin o se faʻaogaina o alavai ion mechanosensitive, e aofia ai laina faʻalauteleina, aemaise lava L-ituaiga Ca2 + auala ma TRPC 15 auala.
E ui o le dystrophin e taua tele mo le homeostatic galuega o sela maso striated, o le saʻo lagolago faiga e le manino, aemaise lava le matafaioi o le dystrophin ma lona gafatia e galue o se masini masini ma masini puipuia.Ona o le leiloa o le dystrophin, o le tele o fesili e leʻi taliina ua tulaʻi mai, e aofia ai: o polotini faʻainisinia e pei ole YAP ma le AMPK o loʻo misia i le sarcolemma;E i ai felafolafoa'iga fa'atasi ma integrins, tulaga e mafai ona ta'ita'i atu ai i le fa'aogaina ole masini?O nei foliga uma e mafai ona saofagā i le ogaoga o le DCM phenotype o loʻo vaʻaia i tagata mamaʻi ma DMD.
E le gata i lea, o le fesoʻotaʻiga o suiga i le biomechanics telefoni feaveaʻi ma le DMD phenotype atoa e iai aʻafiaga taua.O le DMD o le X-linked muscular dystrophy e aʻafia ai 1: 3500-5000 tane, e faʻaalia i le vave leiloa o le feʻaveaʻi (<5 tausaga) ma le DCM alualu i luma ma se faʻamaʻi sili atu ona leaga nai lo le DCM o isi etiologies16,17,18.
O le biomechanics o le leiloa o le dystrophin e leʻi faʻamatalaina atoatoa, ma o iinei tatou te iloiloina ai faʻamaoniga e lagolagoina ai le manatu o le dystrophin e moni lava o loʻo i ai se matafaioi faʻamalosi, e pei o le faatumauina o le amiosaʻo o le sarcolemma, ma e taua tele i le mechanotransduction.E le gata i lea, na matou iloiloina le faʻamaoniga e taʻu mai ai le taua tele o fesoʻotaʻiga faʻatasi ma integrins, faʻapitoa le fusifusia o le laminin α7β1D i sela maso maso.
O le fa'aofiina ma le tapeina e nafa ma le tele o suiga i le DMD, ma le 72% o suiga e mafua mai i ia suiga19.I le falema'i, o le DMD e maua i le pepe (≤5 tausaga) ma le maualuga o le toto, fa'ailoga lelei a Gower, tuai le alualu i luma o suiga o tausaga, fa'aletonu le mafaufau, ma le atrophy o maso skeletal.O le manava manava o le tala faasolopito o le mafuaʻaga autu lea o le oti i tagata DMD, ae o le faʻaleleia atili o le tausiga lagolago (corticosteroids, faʻaauau pea le malosi o le ea) ua faʻateleina ai le faʻamoemoe o le olaga i nei gasegase, ma o le vaeluaga o tausaga o DMD maʻi na fananau mai i le 1990 e 28.1 tausaga 20,21. ..Ae ui i lea, aʻo faʻateleina le ola o le maʻi, o le faʻasologa o le DCM alualu i luma e sili atu ona leaga pe a faʻatusatusa i isi cardiomyopathies16, e oʻo atu ai i le faʻaiʻuga o le fatu, lea o loʻo avea nei ma mafuaʻaga autu o le oti, e tusa ma le 50% o DMD deaths17,18.
O le DCM alualu i luma o loʻo faʻaalia e ala i le faʻateleina o le faʻalauteleina o le ventricular agavale ma le tausisia, faʻamaʻapeʻaina o le ventricular, faʻateleina fibrofatty infiltration, faʻaitiitia le galuega faʻapitoa, ma faʻateleina taimi o arrhythmias.O le tikeri o le DCM i tagata mamaʻi ma le DMD e toetoe lava a lautele i le tuai o le talavou (90% i le 18 tausaga), ae o loʻo iai i le tusa ma le 59% o tagata mamaʻi i le 10 tausaga le matua8,22.O le fa'atalanoaina o lenei fa'afitauli e taua tele ona o lo'o fa'aitiitia pea le fa'aitiitia o le vaega o le ventricular ejection agavale i le fua faatatau e 1.6% ile tausaga23.
O fa'ama'i fatu e taatele i tagata mama'i e maua i le DMD, aemaise le tachycardia o le sinus ma le tachycardia ventricular, ma o le mafua'aga lea o le oti fa'afuase'i o le fatu22.Arrhythmias o le taunuuga o le fibrofatty infiltration, aemaise lava i le subbasal left ventricle, lea e faʻaleagaina ai le toe foʻi mai faʻapea foʻi ma le [Ca2 +] i le faʻaogaina o le gaioiga ma le faʻaogaina o le ion channel24,25.O le amana'iaina o le fa'aaliga ole fatu ile falema'i e taua tele, aua o togafitiga vave e ono fa'atuai ai le amataga ole DCM ogaoga.
O le taua o le togafitia o le gasegase o le fatu ma le maso o le skeletal morbidity o loʻo faʻaalia i se suʻesuʻega manaia na faʻaogaina ai se faʻataʻitaʻiga o le kiore o le DMD e taʻua o le mdx26 e suʻesuʻe ai aʻafiaga o le faʻaleleia o maso maso e aunoa ma le faʻatalanoaina o faʻafitauli o le fatu o loʻo i ai i le DMD.O iinei, na faʻaalia ai e le au tusitala se faʻalavelave faʻafuaseʻi 5-faʻateleina le faʻaleagaina o le fatu ina ua maeʻa le faʻaleleia atili o maso skeletal, ma o isumu na i ai se faʻaitiitiga tele i le faʻaosoina vaega26.O le fa'aleleia atili o le gaioiina o maso skeletal e mafai ai ona fa'agaoioi le tino e fa'atupu atili ai le fa'alavelave ile myocardium, ma fa'atupu atili ai le fa'aletonu.O loʻo faʻamamafaina ai le taua o le togafitia o maʻi DMD i se tulaga lautele ma faʻaeteete i le togafitiga o maso skeletal naʻo ia.
O le DGC e fa'atino nisi o galuega fa'aopoopo, e pei o le tu'uina atu o le fa'amautu o le sarcolemma, avea ma fa'amau mole e galue o se feso'ota'iga fa'ailo, fa'atonutonu alavai ion mechanosensitive, le totonugalemu o le costal mechanotransduction, ma auai i le tu'uina atu o le malosi i le itu o le itulagi. ivi (Ata 1b)..O le Dystrophin o loʻo i ai se sao tutotonu i lenei gafatia, ma ona o le i ai o le tele o tagata faʻalauiloa i totonu, o loʻo i ai le tele o isoforms eseese, e taʻalo taʻitasi i se matafaioi eseese i masini eseese.O faʻamatalaga faʻapitoa eseese o dystrophin isoforms eseese e lagolagoina le manatu e faʻapea e ese le matafaioi a le isoform taʻitasi.Mo se faʻataʻitaʻiga, o le fatu fatu e faʻaalia le umi atoa (Dp427m) faʻapea foʻi ma le Dp71m isoform o le dystrophin puʻupuʻu, aʻo le skeletal tissue e faʻaalia ai le muamua o le lua.O le mataʻituina o le matafaioi a subtype taʻitasi e mafai ona faʻaalia e le gata o lana galuega faʻaletino, ae faʻapea foʻi ma le pathogenesis o muscular dystrophy.
Fa'ata'ita'iga fa'atusa o le dystrophin umi-umi (Dp427m) ma le la'ititi la'ititi Dp71 isoform.O le Dystrophin e 24 spectrin toe fa'asolo e fa'amalo, fa'apea fo'i ma le actin-binding domain (ABD), le cysteine-rich (CR) domain, ma le C-terminus (CT).O paaga faʻamaufaʻailoga autu ua faʻamaonia, e aofia ai microtubules (MTs) ma le sarcolemma.E tele isoforms o le Dp71, Dp71m e faasino i le maso maso ma le Dp71b e faasino i le isoform o le tino.Aemaise lava, Dp71f e faasino i le cytoplasmic isoform o neurons.b O le dystrophin-glycoprotein complex (DHA) o loʻo i totonu o le sarcolemma atoa.Ole malosi ole biomechanical e fesuiai ile va ole ECM ma le F-actin.Fa'amata'u fe'au fa'asagatau i le va o DGCs ma le integrin adhesion, Dp71 e mafai ona faia se sao i fa'apipi'i fa'atatau.Fausia ma Biorender.com.
O le DMD o le muscular dystrophy sili ona taatele ma e mafua mai i suiga ile DMD.Ae ui i lea, ina ia talisapaia atoatoa lo tatou malamalama i le taimi nei i le matafaioi a le anti-dystrophin, e taua le tuʻuina i totonu o le DGC atoa.O le mea lea, o isi polotini fa'avae o le a fa'amatala fa'apuupuu.O le porotini o le DGC na amata suʻesuʻeina i le tuai o 1980s, faʻatasi ai ma le gauai faapitoa i le dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 ma Ervasti30 na faia se suʻesuʻega taua e ala i le faʻailoaina o le dystrophin, o le 427 kDa protein i le muscle striated31.
Mulimuli ane, o isi subcomplexes na faʻaalia e fesoʻotaʻi ma le dystrophin, e aofia ai le sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, ma syntrophins8, lea e aofia ai le faʻataʻitaʻiga DGC o loʻo iai nei.O lenei vaega o le a faʻasalalau muamua faʻamaoniga mo le matafaioi a le DGC i le mechanosensory manatu aʻo suʻesuʻeina vaega taʻitasi i auiliiliga.
O le umi atoa o le dystrophin isoform o loʻo i ai i totonu o maso maso o le Dp427m (faʻataʻitaʻiga "m" mo le maso e iloa ai le eseesega mai le faiʻai) ma o se polotini tele e pei o le tootoo ma vaega e fa o loʻo i lalo o le cardiomyocyte sarcolemma, aemaise lava i le itu tau. 29, 32. Dp427m, fa'ailogaina e le DMD gene i luga o le Xp21.1, e aofia ai le 79 exons fa'atupuina i le 2.2 megabases ma o lea o le kenera tele i la tatou genome8.
Ole tele o fa'alapotopotoga fa'alotoifale ile DMD e maua mai ai le tele o le dystrophin isoforms, o nisi o ia mea e fa'apitoa.Fa'atusatusa i le Dp427m, Dp71m e matua'i tipiina ma leai se spectrin repeat domain po'o se N-terminal ABD domain.Ae ui i lea, o le Dp71m o loʻo faʻatumauina le fausaga faʻapipiʻi C-terminal.I totonu o cardiomyocytes, o le matafaioi a Dp71m e le o manino, ae ua faʻaalia e faʻaogaina i T tubules, ma fautua mai e mafai ona fesoasoani e faʻatonutonu le faʻaogaina o le faʻalavelave faʻafuaseʻi 33,34,35.I lo matou iloa, o le mauaina talu ai nei o le Dp71m i totonu o le fatu fatu e itiiti se gauai, ae o nisi o suʻesuʻega e faʻapea e fesoʻotaʻi ma laina faʻaogaina o le ion, ma na fautua mai Masubuchi e ono faia se sao i le tulafono faatonutonu a le nNOS33., 36. I le faia o lea mea, ua maua ai e le Dp71 le gauai tele i le neurophysiology ma suʻesuʻega platelet, vaega e mafai ona maua ai le malamalama i se matafaioi i cardiomyocytes37,38,39.
I totonu o le tino, o le Dp71b isoform e tele lava ina faʻaalia, ma 14 isoforms lipotia38.O le tapeina o le Dp71b, o se faʻatonuga taua o le aquaporin 4 ma le Kir4.1 potassium i totonu o le fatugalemu o le tino, ua faʻaalia e suia ai le paʻu o le toto-faiai40.Tuuina atu le matafaioi a Dp71b i le faʻatonutonuina o alalaupapa, Dp71m e mafai ona faia se sao tutusa i cardiomyocytes.
O le i ai o le DGC i le costal ganglia o loʻo faʻaalia vave ai se matafaioi i le mechanotransduction, ma e moni lava na faʻaalia e faʻapipiʻi faʻatasi ma integrin-talin-vinculin complexes 41.E le gata i lea, talu ai o le vaega taugata o se taulaiga mo transverse mechanotransduction, o le localization o Dp427m iinei o loʻo faʻamaonia ai lana matafaioi i le puipuia o sela mai le faʻaleagaina e mafua mai i le faʻaitiitia.E le gata i lea, o le Dp427m e fegalegaleai ma le actin ma le microtubule cytoskeleton, ma faʻamaeʻaina ai le fesoʻotaʻiga i le va o le intracellular environment ma le extracellular matrix.
O le N-terminus o loʻo i ai le vaega o le actin-binding domain 1 (ABD1) e aofia ai le lua calmodulin homology domains (CH) e manaʻomia mo fegalegaleaiga ma F-actin ma faʻapipiʻiina le γ-actin isoform i le sarcolemma42,43.Dystrophin e mafai ona saofagā i le viscoelasticity atoa o cardiomyocytes e ala i le faʻapipiʻiina o le cytoskeleton subsarcolemmal, ma o lona faʻaogaina i le ganglia costal e lagolagoina lona aʻafia i le mechanotransduction faʻapea foʻi ma le mechanoprotection44,45.
O le vaega autu autu e aofia ai 24 spectrin-pei o polotini toe fai, o ia mea taitasi e tusa ma le 100 amino acid toega i le umi.O le toe faia o spectrin o loʻo faʻafesoʻotaʻi ma faʻamaufaʻailoga e fa, e tuʻuina atu ai le fetuutuunai o le polotini ma le maualuga o le faʻalauteleina.O le toe faia o le Dystrophin spectrin e mafai ona faʻaalia i totonu o le physiological range of forces (15-30 pN) faʻalautele mai le 21 nm i le 84 nm, malosi e mafai ona ausia mo le faʻaitiitia o le myosin 46.O nei vaega o le spectrin repeat domain e mafai ai e le dystrophin ona galue e pei o se molecular shock absorber.
O le tootoo tutotonu o le Dp427m e faʻamautinoa ai lona faʻaogaina i le sarcolemma, aemaise lava, e ala i fegalegaleaiga hydrophobic ma electrostatic ma phosphatidylserine 47,48.O le mea e malie ai, o le totonugalemu o le dystrophin e fegalegaleai eseese ma sarcolemma phospholipids i skeletal ma cardiac tissues, atonu e atagia mai ai mamanu eseese o le tautotogo.taua, ae o maso skeletal e fesoʻotaʻi foi ma le R10-R1249.
O le fusifusia i le γ-actin cytoskeleton e manaʻomia ai le ABD2 spectrin toe fai le 11-17 itulagi, lea e aofia ai toega amino acid faavae ma e ese mai le F-actin-binding CH domain.Microtubules fegalegaleai tuusao ma le vaega autu o le dystrophin, o lenei fegalegaleaiga e manaomia ai toega o spectrin toe fai 4-15 ma 20-23, ma o le i ai o le ankyrin B e manaʻomia e puipuia ai le fausiaina o microtubules i lenei nofoaga.E leai ni paipa 50,51,52.O se va i le va o microtubules ma dystrophin ua faʻaalia e faʻateleina ai faʻamaʻi DMD e ala i le faʻateleina o meaola okesene faʻaalia (X-ROS).
O le CR domain e ala i le ankyrin B o se isi taula mo sarcolemmal phospholipids52.Ankyrin-B ma le ankyrin-G e manaʻomia mo le faʻaogaina o le ivi o le dystrophin / DGC, ma o lo latou toesea e mafua ai se faʻasologa sarcolemmal faʻasalalau o DGC52.
O le CR domain o loʻo i ai se vaega faʻapipiʻi WW e fegalegaleai saʻo ma le PPxY faʻamaufaʻailoga o le β-DG.E ala i le faʻapipiʻiina o le dystrophin-glycan complex, o le dystrophin e faʻamaeʻa ai le sootaga i le va o totonu ma fafo o le cell54.O lenei fesoʻotaʻiga e taua tele mo maso faʻamalosi, e pei ona faʻamaonia e le mea moni o le faʻalavelaveina o le fesoʻotaʻiga i le va o le ECM ma totonu o le sela e oʻo atu ai i le faʻamaʻiina o le muscular dystrophy.
Ma le mea mulimuli, o le CT domain o se itulagi e sili ona faʻasaoina e fausia ai se helix coiled ma e taua tele mo le fusia i le α-dystrobrevin ma le α1-,β1-syntrophins55,56.O le α-dystrobrevin e fusifusia i le CT domain o le dystrophin ma tuʻuina atu faʻaopoopoga tetee i le dystrophin i le sarcolemma57.
I le taimi o le tuputupu aʻe o le pepe ma le fetal, o le Utrophin e faʻaalia lautele i aano eseese, e aofia ai sela endothelial, aano o le tino, ma maso maso striated58.Utrophin o loʻo faʻaalia e le UTRN o loʻo i luga o le chromosome 6q ma o se dystrophin autolog ma le 80% protein homology.I le taimi o le atinaʻe, o le utrophin o loʻo i totonu o le sarcolemma ae o loʻo matua taofiofia i le tino o le maso faʻamaʻi, lea e suia i le dystrophin.A maeʻa le fanau mai, o le localization o le utrophin e faʻatapulaʻaina i tendons ma neuromuscular junctions o maso skeletal58,59.
Utrophin fusifusia paaga e tutusa lautele ma latou o dystrophins, e ui lava o nisi o eseesega autu ua faamatalaina.Mo se faʻataʻitaʻiga, o le dystrophin e fegalegaleai ma le β-DG e ala i lona WW domain, lea e faʻamautu e le ZZ domain (faʻaigoaina mo lona mafai ona fusifusia lua zinc ions) i totonu o lona CT itulagi, lea e sili ona taua ai le cysteic acid 3307-3354 mo lenei fegalegaleaiga60 ., 61. Utrophin e fusifusia foi i le β-DG e ala i le WW / ZZ domain, ae o le toega tonu e lagolagoina ai lenei fegalegaleaiga e ese mai le toega o le dystrophin (3307-3345 i le dystrophin ma le 3064-3102 i le utrophin) 60,61.O le mea taua, o le fusifusia o le utrophin i le β-DG e tusa ma le 2-paʻu maualalo pe a faʻatusatusa i le dystrophin 61. Dystrophin ua lipotia mai e fusifusia i le F-actin e ala i spectrin toe fai 11-17, ae o nofoaga tutusa i le utrophin e le mafai ona fusifusia i F-actin, e oʻo lava i le maualuga maualuga, ae mafai ona fegalegaleai e ala ia latou CH-domains.Galuega 62,63,64.Mulimuli ane, e le pei o le dystrophin, utrophin e le mafai ona fusifusia i microtubules51.
Biomechanically, utrophin spectrin toe fai o loʻo i ai se mamanu faʻaalia manino faʻatusatusa i le dystrophin65.Utrophin-spectrin toe fa'apipi'iina i malosiaga maualuga, e tutusa ma titin ae le o le dystrophin65.E ogatasi lea ma lona fa'asinomaga ma lona sao i le tu'uina atu o le malosi fa'ama'i ma'a'a i so'o o tendon, ae e ono fa'aletonu ai le utrophin e galue e fai ma puna mole mole i malosiaga fa'apolopolo e fa'aosoina e le fa'aitiitiga 65 .Faʻatasi, o nei faʻamatalaga o loʻo fautua mai ai e mafai ona suia le gafatia o le mechanotransduction ma le mechanobuffering i le i ai o le utrophin overexpression, aemaise lava le tuʻuina atu o paaga faʻapipiʻi eseese / masini, peitaʻi o lenei mea e manaʻomia ai nisi suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga.
Mai se vaaiga faʻatino, o le mea moni o le utrophin e talitonuina e iai aʻafiaga tutusa i le dystrophin e avea ai ma faʻamoemoega togafitiga mo DMD66,67.O le mea moni, o nisi o maʻi DMD ua faʻaalia le faʻaalia o le utrophin, atonu o se faiga faʻatau, ma o le phenotype ua toe faʻaleleia lelei i se faʻataʻitaʻiga o le kiore ma le utrophin overexpression 68.E ui o le faʻatonutonuina o le utrophin o se togafiti faʻapitoa, o le iloiloga o le eseesega aloaia ma le aoga i le va o le utrophin ma le dystrophin ma le aoga o le faʻaosoina o lenei faʻamatalaga faʻatasi ma le faʻaogaina lelei i luga o le sarcolemma e le manino ai le fuafuaga umi o le utrophin.O le mea moni, o loʻo faʻaalia e le au taʻavale fafine se faʻataʻitaʻiga mosaic o le faʻaaliga o le utrophin, ma o le fua faatatau i le va o le dystrophin ma le utrophin e mafai ona aʻafia ai le tikeri o le cardiomyopathy dilated i nei gasegase, 69 e ui o faʻataʻitaʻiga murine o avefeʻau ua faʻaalia..
O le dystroglycan subcomplex e aofia ai ni polotini se lua, α- ma le β-dystroglycan (α-, β-DG), na tusia uma mai le DAG1 gene ona sosoo ai lea ma le fa'aliliuga fa'amavae i vaega e lua polotini 71 .α-DG e maualuga le glycosylated i le vaega extracellular o DGCs ma fegalegaleai saʻo ma proline toega i le laminin α2 faʻapea foʻi ma agrin72 ma picaculin73 ma le CT / CR itulagi o dystrophin73,74,75,76.O-linked glycosylation, aemaise lava o toega serine, e manaʻomia mo ana fegalegaleaiga ma le ECM.O le auala glycosylation e aofia ai le tele o enzymes o latou suiga e oʻo atu ai i muscular dystrophy (silasila foi i le Laulau 1).O nei mea e aofia ai le O-mannosyltransferase POMT2, fucutin ma fucutin-related protein (FKRP), lua ribitol phosphotransferases e faʻapipiʻi le tandem ribitol phosphates i le glycan autu, ma le LARGE1 protein lea e faʻaopopo ai le xylose ma le kulukose.Linear uronic acid polysaccharide, e lauiloa foi o le matrix glycan i le pito o le glycan77.O loʻo aʻafia foi le FKRP i le atinaʻeina ma le tausiga o le ECM, ma o suiga i totonu e taʻitaʻia ai le faʻaitiitia o le faʻaaliga o le laminin α2 ma le α-DG77,78,79.E le gata i lea, e mafai foi e le FKRP ona faʻatonuina le faʻavaeina o le basal lamina ma le fatu extracellular matrix e ala i le glycosylated fibronectin 80.
β-DG o loʻo i ai le PPxY faʻamaufaʻailoga e tuʻu saʻo ma faʻamautu YAP12.Ose su'esu'ega manaia lea e fa'ailoa mai ai e fa'atonutonu e le DGC le ta'amilosaga o le cell cardiomyocyte.α-DH i cardiomyocytes neonatal fegalegaleai ma agrin, lea e faʻaleleia le faʻafouina o le fatu ma le DGC76 lysis ona o le matua o le cell.A'o matutua cardiomyocytes, e fa'aitiitia le fa'aaliga aggrin e fiafia i le laminin, lea e manatu e saofagā i le pu'eina o le si'osi'omaga76.Na faaalia e Morikawa12 o le tu'itu'i fa'alua o le dystrophin ma le salvador, o se fa'atonu le lelei o le YAP, e o'o atu ai i le fa'ateleina o le cardiomyocytes i le fa'ama'i fa'ama'i.O lea na mafua ai le manatu fiafia e mafai ona aoga le togafiti a le YAP i le puipuia o le gau o aano pe a uma le faʻamaʻi o le myocardial.O le mea lea, o le DGC lysis fa'aoso agrin e mafai ona fai ma sui o se axis e mafai ai mo le fa'agaoioia o le YAP ma o se auala talafeagai mo le fa'afouina o le fatu.
Faʻainisinia, α- ma β-DG e manaʻomia e faʻamautu ai fegalegaleaiga i le va o le sarcolemma ma le basal layer 81.O le α-DG ma le α7 integrins e saofagā i le faʻamalosia o le gaosiga i totonu o le ganglion costal, ma le leiloa o le α-DG e mafua ai le vavaeeseina o le sarcolemma mai le basal lamina, ma tuʻu ai le tino o maso skeletal e faigofie ona faʻaleagaina.E pei ona faʻamatalaina muamua, o le dystroglycan complex e faʻatonutonu ai le aofaʻi o suiga o DGCs, lea o le fusifusia i le ligand laminin e mafua ai le tyrosine phosphorylation o le PPPY-binding motif o le β-DG892.O le Tyrosine phosphorylation iinei e faʻamalosia ai le dystrophin disassembly, lea e faʻafefe ai le DGC complex.Physiologically, o lenei faagasologa e sili ona faʻatulafonoina, lea e le o iai i le muscular dystrophy82, e ui lava e leʻo malamalama atoatoa le faiga o loʻo pulea ai lenei faagasologa.
Cyclic stretch ua faʻaalia e faʻagaoioia le ERK1 / 2 ma le AMPK auala e ala i le dystrophin faʻalavelave ma fesoʻotaʻiga protein plectin83.Faʻatasi, o le plectin ma le dystroglycan e manaʻomia e le gata e galue o se faʻailoga, ae ia auai foi i le mechanotransduction, ma le tuʻituʻi o le plectin e taʻitaʻia ai le faʻaitiitia o le gaioiga o le ERK1 / 2 ma le AMPK83.O le Plectin foi e fusifusia i le cytoskeletal intermediate filament desmin, ma o le desmin overexpression ua faʻaalia e faʻaleleia ai le faʻamaʻi phenotype i mdx: desmin ma mdx mice, o le DMD84 double knockout faʻataʻitaʻiga.E ala i le fegalegaleai ma le β-DG, o le plectin e fusifusia le DGC i lenei vaega o le cytoskeleton.E le gata i lea, o le dystroglycan e fegalegaleai ma le tuputupu aʻe o le mea e faʻapipiʻiina ai le protein 2 (Grb2), lea e iloa e aʻafia i le toe faʻaleleia o le cytoskeletal85.O le fa'agaoioiga o Ras e ala i le integrin ua fa'aalia e fa'atalanoaina e ala i le Grb2, lea e mafai ona maua ai se auala e mafai ai mo fefa'ataua'iga i le va o integrins ma le DGC86.
O suiga i kenera e aofia i le α-DH glycosylation e taʻitaʻia ai le muscular dystrophy.Dystroglycanopathies e faʻaalia ai le faʻapitoa o falemaʻi ae e mafua ona o se faʻalavelave i le va o le α-DG ma le laminin α277.Dystrophiglicanoses mafua mai suiga muamua i le DAG1 e masani lava e matua seasea lava, masalo ona o latou embryonic lethal87, ma faʻamaonia ai le manaʻomia mo fesoʻotaʻiga feaveaʻi ma ECM.O lona uiga o le tele o faʻamaʻi glycan dystrophic e mafua mai i suiga o le protein lona lua e fesoʻotaʻi ma le glycosylation.Mo se fa'ata'ita'iga, o suiga i le POMT1 e mafua ai le tuga tele o le Walker-Warburg syndrome, lea e fa'aalia i le fa'ama'i ma fa'apu'upu'u le umi o le olaga (itiiti ifo i le 3 tausaga)88.Ae ui i lea, o suiga ole FKRP e tele lava ina fa'aalia e pei ole limb-girdle muscular dystrophy (LGMD), lea e masani lava (ae le o taimi uma) e vaivai.Ae ui i lea, o suiga i le FKRP ua faʻaalia o se mafuaʻaga seasea o WWS89.E tele suiga ua iloa i le FKRP, lea o le suiga o le faavae (c.826>A) e masani ona mafua ai le LGMD2I90.
LGMD2I o se faʻamaʻi vaivai muscular dystrophy o lona pathogenesis e faʻavae i luga o le faʻalavelaveina o le fesoʻotaʻiga i le va o le extracellular matrix ma le intracellular cytoskeleton.E itiiti le manino o le sootaga i le va o le genotype ma le phenotype i tagata gasegase e iai suiga i nei kene, ma e moni lava o lenei manatu e talafeagai i isi polotini DSC.Aisea e fa'aalia ai e nisi o gasegase i suiga FKRP se fa'ama'i fa'atusa e tutusa ma le WWS ae o isi e iai le LGMD2I?O le tali i lenei fesili e mafai ona taoto i le i) o le fea laasaga o le auala glycosylation e aafia i le suiga, poʻo ii) le tikeri o le hypoglycosylation i soʻo se laasaga.O le Hypoglycosylation o le α-DG e mafai lava ona faʻatagaina sina tikeri o fegalegaleaiga ma le ECM e mafua ai se faʻataʻitaʻiga lautele, ae o le vavae ese mai le paʻu pito i lalo e faʻateleina ai le ogaoga o le faʻamaʻi.O maʻi ma LGMD2I e atiaʻe foi le DCM, e ui lava e itiiti ifo le faʻamaumauga nai lo le DMD, faʻaosofia le faanatinati o le malamalama i nei suiga i le tulaga o cardiomyocytes.
O le sarcospan-sarcoglycan subcomplex e faʻalauiloaina le faʻavaeina o le DHA ma fegalegaleai saʻo ma le β-DH.E fa sarcoglycans e tasi i le fatu fatu: α, β, γ, ma le δ91.E leʻi leva ona faʻamatalaina o le c.218C>T missense mutation i exon 3 o le SGCA gene ma se vaega heterozygous tape i exons 7-8 mafua ai LGMD2D92.Ae ui i lea, i lenei tulaga, e leʻi iloiloina e le au tusitala le phenotype cardiac.
O isi vaega ua latou maua o le SGCD i porcine93 ma le mouse94 faʻataʻitaʻiga e maua ai le faʻaitiitia o le faʻaalia o le protein i le sarcoglycan subcomplex, faʻalavelaveina le fausaga atoa o DGCs ma taʻitaʻia ai le DCM.E le gata i lea, o le 19% o tagata mama'i uma e iai suiga o le SGCA, SGCB, po'o le SGCG na lipotia mai ua fa'apalapala le cardiomyopathy, ma e 25% o tagata mama'i uma na mana'omia fo'i le fesoasoani ile manava95.
O suiga faifaipea i le sarcoglycan (SG) δ e mafua ai le faʻaitiitia poʻo le toesea atoa o faʻalavelave sarcoglycan ma o le mea lea o le DGC i le fatu fatu ma e nafa ma le LGMD ma le DCM96 faʻatasi.O le mea e mataʻina ai, o suiga faʻaletonu i le SG-δ e faʻapitoa i le cardiovascular system ma o le mafuaʻaga lea o le cardiomyopathy97.SG-δ R97Q ma R71T pule-leaga suiga ua faʻaalia e faʻaalia lelei i cardiomyocytes isumu e aunoa ma se faʻaleagaina tele o le DGC98 atoa.Ae ui i lea, o sela fatu o loʻo tauaveina nei suiga e sili atu ona aʻafia i le faʻaleagaina o le sarcolemma, faʻaogaina, ma le faʻaogaina o masini i lalo ole faʻalavelave faʻainisinia, e ogatasi ma le DCM98 phenotype.
Sarcospan (SSPN) o se 25 kDa tetraspanin o loʻo faʻaogaina i totonu o le sarcoglycan subcomplex ma e talitonuina e avea o se polotini scaffold99,100.I le avea ai o se scaffold protein, SSPN faʻamautu le localization ma glycosylation o α-DG99,101.O le faʻaalia o le SSPN i faʻataʻitaʻiga o isumu ua maua e faʻateleina ai le fusifusia i le va o maso ma le laminin 102.E le gata i lea, ua faʻaalia le SSPN e fegalegaleai ma integrins, o loʻo fautua mai ai le maualuga o le crosstalk i le va o rib commissures e lua, DGC, ma le integrin-talin-vinculin glycoprotein structure100,101,102.O le pa'u o le SSPN na mafua ai foi le faateleina o le α7β1 i musele skeletal mouse.
O se suʻesuʻega talu ai nei na faʻaalia ai o le sarcospan overexpression e faʻaleleia ai le matua ma le glycosylation o le α-DG i le fatu fatu e tutoatasi mai le galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown i se mdx mouse model o le DMD, ma faʻaitiitia ai le faʻamaʻi phenotype 101. le ECM, e sili ona faʻaitiitia ai le faʻamaʻi.E le gata i lea, ua latou faʻaalia o le sarcospan overexpression e faʻaitiitia ai le fegalegaleaiga o le β1D integrin ma DGCs, faʻamaonia ai se matafaioi talafeagai mo sarcospan i le faʻatonutonuina o integrin complexes101.
O Syntrophins o se aiga o polotini laiti (58 kDa) e fa'asino i DGCs, e leai ni a latou gaioiga fa'aletino, ma e fai ma sui mole mole103,104.E lima isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 ma le γ-2) ua faʻaalia e faʻaalia ai faʻamatalaga faʻapitoa, faʻatasi ai ma le α-1 isoform e sili ona faʻaalia i le maso maso 105.Syntrophins o polotini fa'afeso'ota'i taua e fa'afaigofie ai feso'ota'iga i le va o le dystrophin ma fa'ailoga molela'au, e aofia ai le neuronal nitric oxide synthase (nNOS) ile skeletal muscle106.α-syntrophin fegalegaleai tuusao ma le dystrophin 16-17 spectrin repeat domain, lea e fusifusia ai i le nNOS106,107 PDZ-binding motif.
Syntrophins e fegalegaleai foi ma le dystrobrevin e ala i le PH2 ma le SU faʻamaufaʻailoga, ma latou fegalegaleai foi ma le actin cytoskeleton 108.O le mea moni, o syntrophins e foliga mai e taua tele i le faatonutonuina o le cytoskeletal dynamics, ma o le α ma le β isoforms e mafai ona faʻafesoʻotaʻi tuusaʻo ma F-actin 108 ma e foliga mai e iai sona sao i le faatonutonuina o le tensegrity ma le biomechanics o le telefoni feaveaʻi. aafiaga.E le gata i lea, o syntrophins ua faʻaalia e faʻatonutonu le cytoskeleton e ala i le Rac1109.
O le faʻatulagaina o syntrophin maualuga e mafai ona toe faʻaleleia galuega, ma o se suʻesuʻega talu ai nei e faʻaaoga ai le mini-dystrophin na faʻaalia ai na mafai e le ΔR4-R23 / ΔCT fausia ona toe faʻaleleia le α-syntrophin faʻapea foʻi ma isi DGC proteins i tulaga faʻatusatusa i le WT mdx cardiomyocytes.
I le faʻaopoopoga i la latou matafaioi i le faʻatonutonuina o le cytoskeleton, o loʻo faʻamauina lelei foi syntrophins i le faʻatonutonuina o laina ion 111,112,113.O le PDZ-binding motif of syntrophins e faʻatulafonoina ai le laina ole Nav1.5111 e faʻalagolago ile cardiac, lea e faia se sao taua i le faʻavaeina o le gaogao ma le faʻaogaina o le loto.O le mea e malie ai, i le mdx mouse faʻataʻitaʻiga, Nav1.5 auala na maua i lalo o le faʻatonutonuina ma maua ai le fatu fatu i manu 111.E le gata i lea, o se aiga o alavai ion mechanosensitive, o le transient receptor potential channel (TRPC), ua faʻaalia e faʻatonutonuina e le α1-syntrophin i totonu o le cardiac tissue 113 ma le TRPC6 inhibition ua faʻaalia e faʻaleleia ai le arrhythmias i le DMD112 mouse model.Faʻateleina le gaioiga TRPC6 i le DMD ua lipotia mai e mafua ai le faʻalavelave fatu, lea e faʻamalolo pe a tuʻufaʻatasia ma le PKG 112.O le mea faʻainisinia, o le faʻaitiitia o le dystrophin e faʻateleina ai le faʻalauteleina o le [Ca2 +] i lea e galue i luga o le TRPC6 e faʻagaoioia ai, e pei ona faʻaalia i le cardiomyocytes ma vascular muscle lamolemole cell112,114.O le Hyperactivation o le TRPC6 e faʻalautele e avea ai ma masini masini ma faʻamoemoega faʻapitoa ile DMD112,114.
O le leiloa o le dystrophin e oʻo atu ai i le lysis poʻo le faʻailogaina o le taofiofia o le DGC atoa, faʻatasi ai ma le leiloa o le tele o galuega faʻainisinia ma le mechanotransduction, e mafua ai le faʻalavelave faʻafuaseʻi o loʻo vaaia i le maso maso i le DMD.O le mea lea, atonu e talafeagai le mafaufau e galulue faʻatasi RSK ma o vaega taʻitasi e faʻalagolago i le iai ma le faʻaogaina o isi vaega.E moni lava lenei mea mo le dystrophin, lea e foliga mai e manaʻomia mo le faʻapotopotoga ma le faʻaogaina o le sarcolemma complex i cardiomyocytes.O vaega taʻitasi o loʻo i ai se sao tulaga ese i le saofagā i le faʻamautuina atoa o le sarcolemma, le faʻaogaina o polotini fesoasoani autu, faʻatonutonuina o laina o le ion ma le faʻaaliga o kene, ma le leiloa o se porotini se tasi i le DGC e taʻitaʻia ai le dysregulation o le myocardium atoa.
E pei ona faʻaalia i luga, o le tele o polotini DGC o loʻo aʻafia i le mechanotransduction ma faʻailoga, ma o le dystrophin e fetaui lelei i lenei matafaioi.Afai o le DGC o loʻo i totonu o ivi, e faʻamaonia ai le manatu e auai i le mechanotransduction faʻatasi ai ma integrins.O le mea lea, o le DGC o loʻo feagai ma le faʻaogaina o le malosi o le anisotropic ma auai i le mechanosensory ma le cytoskeletal rearrangement o le microenvironment intracellular, e ogatasi ma le faʻataʻitaʻiga tensegrity.E le gata i lea, o le Dp427m o loʻo faʻapipiʻiina malosiaga o le biomechanical o loʻo oʻo mai e ala i le faʻalauteleina o spectrin toe fai i totonu o lona totonugalemu autu, ma avea ai o se masini puipuia e ala i le faatumauina o le malosi o le 25 pN i luga o le 800 nm lautele.E ala i le vaeluaga, e mafai e le dystrophin ona "fa'asaoina" le malosi o le fa'amama-fa'amalieina e gaosia e cardiomyocytes10.Ona o le eseesega o polotini ma phospholipids e fegalegaleai ma spectrin repeat domains, e manaia le taumatemate pe toe fai le spectrin unwinding suia le kinetics fusifusia o mechanosensitive proteins i se faiga e tutusa ma le talin116,117,118.Peita'i, e le'i fa'amautuina lea tulaga ma e mana'omia nisi su'esu'ega.